داستان سریال تلویزیونی «بافی خون‌آشام قاتل» سرگذشت «بافی سامرز» (Buffy Summers) یک زن جوان و آخرین بازمانده از نسل خون‌آشام‌هایی است که به «خون‌آشام‌های قاتل» یا به اختصار «قاتل» مشهورند. در داستان، «قاتلین» برای نبرد با «خون‌آشام‌ها»، «دیوها» و دیگر نیروهای تاریکی فراخوانده می‌شوند. همانند قاتلین پیشین، «بافی» از سوی یک «ناظر» (Watcher) پشتیبانی می‌شود. «ناظر»، بافی را راهنمایی می‌کند، به او آموزش‌های لازم را فرا می‌دهد و او را برای مقابله با دشمنانش آماده می‌کند. «بافی» بر خلاف اجداد پیشین خود را در احاطه حلقه‌ای از دوستان وفادار که با عنوان «دسته اسکوبی» (Scooby Gang) شناخته می‌شوند، می‌بیند.